Triazolines XV. Anticonvulsant Profile of ADD 17014, a Potentially Unique 1,2,3‐Triazoline Antiepileptic Drug, in Mice and Rats

Summary: ADD 17014[1‐(4‐chlorophenyl)‐5‐(4‐pyr‐idy1)Δ²‐1,2,3‐triazoline], is a representative member of a hitherto unknown, structurally novel family of anticonvulsant agents. The anticonvulsant profile of ADD 17014 following intraperitoneal (i.p.) and oral administration in mice and rats was evaluated using a battery of well‐standardized anticonvulsant tests and compared with phe‐nytoin (PHT), phenobarbital (PB), ethosuximide (ESM), and valproate (VPA). The results indicate that ADD 17014 is effective in nontoxic i.p. doses in mice by the maximal electroshock seizure (MES), Metrazol (subcutaneous, s.c. Met), bicuculline (s.c. Bic) and picrotoxin (s.c. Pic) tests, but ineffective against strychnine‐induced seizures; it is also effective after nontoxic oral doses in both mice and rats by the MES and s.c. Met tests. Protective indices (PI = TD₅₀/ED₅₀), calculated from i.p. data in mice, were highest for ADD 17014 by the s.c. Met (26.02) and s.c. Bic (93.93) tests; the Pis, after oral administration in mice and rats, were equal to or higher than those of the prototype agents. In vitro receptor binding studies of ADD 17014 and potential metabolites indicated no significant inhibitory activity except for the |J‐amino alcohol, which displaced almost 93% of [3H]glu‐tamate from the glutamate receptors, suggesting that ADD 17014 may be functioning as a prodrug and an excitatory amino acid antagonist. The overall results indicate that ADD 17014 is a relatively nontoxic agent that more closely resembles PB and VPA, with a broad and unique spectrum of anticonvulsant activity. L'ADD 17014{l‐(4‐chlorophÉnyl)‐5‐(4‐pyridyl)Δ²‐1,2,3‐triazoline} est le reprÉsentant d'une nouvelle famille d'antÉpi‐leptiques à structure originale. Le profil anticonvulsivant de l'ADD 17014 a étéÉvalué chez la souris et le rat aprés administration intrapéritonéale et orale au moyen d'une batterie de tests classiques d'activitÉ anticonvulsivante, et compareée à celle de la phénytoïne, du phÉnobarbital, de l'éthosuximide et du valproate. Les résultats indiquent que l'ADD 17014 est efficace à des doses intraperitonéales non toxiques chez la souris pour le test d'eAté‐ctrochoc maximal (ES), au métrazol (Met), à la bicuculline (Bic) et à la picrotoxine (Pic), mais inefficace envers les crises induites par la strychnine. Il est aussi efficace aprés administration de doses non toxiques per os chez la souris et chez le rat aux tests ESet Met. Les indices de protection (IP = TD₅₀/ED₅₀), calculés á partir des données fournies par la voie intrapéritonéale chez la souris, ont étÉ maximaux pour l'ADD 17014 aux tests Met (26,02) et Bic (93,93). Les IP, aprés administration orale chez la souris et le rat, ont été constamment égaux ou supérieurs à ceux des drogues de référence. Les études in vitro de fixation du ADD 17014 et de ses métabolites potentiels aux récepteurs n'indiquent pas d'activité inhibitrice significative, à l'exception du β‐amino alcool, qui a déplacé prés de 93% du {H³ glutamate} des rfice‐pteurs au glutamate, ce qui suggére que l'ADD 17014 fonctionne peut‐être comme une pro‐drogue et comme un antagoniste des aminoacides excitateurs. Les résultats globaux indiquent que l'ADD 17014 est un agent relativement non toxique, qui ressem‐ble plutôt au phénobarbital et au valproate, avec un spectre large et original d'activité anticonvulsivante. La ADD 17014 (1‐(4‐clorofenil)‐5‐(4‐piridil)Δ²‐1,2,3‐tri‐azolina), es un agente anticonvulsive que pertenece a una familia estructural neuva, no conocida hasta la fecha. Se ha valorado el perfil anticonvulsive de la ADD 17014 con administración intraperitoneal y oral en ratones y ratas, utilizando una batería de tests anticonvulsives bien estandarizados y compareándo los re‐sultados con los de la fenitonia, fenobarbital, etosuximida y valproate. Los resultados indican que la ADD 17104 es eficaz en dosis intraperitoneales, no tóxicas, en ratones, para controlar los ataques secundarios a un electroshock máximo (MES) y en los tests de Metrazol (s.c. Met), bicuculina (s.c. Bic) y picrotoxina (s.c. Pic), pero es ineficaz contra los ataques inducidos por es‐tricnina. También es eficaz tras dosis orales, no tóxicas, en ratones y ratas utilizando los tests de MES y s.c. Met. Los índices de protección (PI = TD₅₀/ED₅₀), calculados según la información intraperitoneal, en ratones fueron los más elevados para la ADD 17014 según los tests s.c. Met (26.02) y el s.c. Bic (93.93). Los Pis después de la administración oral en ratones y ratas fueron iguales o más altos que los de los agentes prototipos. Los estudios de los receptores de la ADD 17014 y de sus potenciales metabolitos, indicaron que no existía una actividad inhibitoria significativa con la excepción del β‐amino alcohol que desplazaba casi el 93% del (3H) glutamato de los receptores de glutamato sugiriendo que la ADD 17014 puede funcionar como una pro‐droga y un antagonista de los aminoácidos excitatorios. Los resultados generales indican que la ADD 17014 es un agente, relativamente no tóxico, que es muy semejante al fenobarbital y valproato con un espectro amplio y único de actividad anticonvulsive. ADD 17014 [1‐(4‐chlorophenyl)‐5‐(4‐Pyridyl)Δ²‐1,2,3‐Tri‐azoline), ist ein Repräsentant einer bisher unbekannten, struk‐turell neuen Familie einer antikonvulsiven Substanz. Das an‐tikonvulsive Profil wurde nach intraperitonealer und oraler Gabe von ADD 17014 an Mäusen und Ratten anhand einer standard‐isierten Antikonvulsivatestung geprüft und mit Phenytoin, Phe‐nobarbital, Ethosuxinimid und Valproat verglichen. Die Ergeb‐nisse belegen die Wirksamkeit von ADD 17014 in nicht‐toxischen Dosen bei Mäusen bei maximalen Elektroschock‐Anfällen und Metrazol‐, Bicuculin‐ und Picrotoxin‐Anfällen. Unwirksamkeit besteht gegenüber strychnininduzierten Anfällen. Auch orale nicht‐toxische Dosen sind sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten bei MES und Metrazol worksam. Der pro‐tektive Index (PI‐TD/ED), berechnet anhand der Intraperitoneal‐Ergebnisse bei MÜusen, lag am höchsten für ADD 17014 beim Metrazol‐ und Bicuculin‐Test. Die Pi's bei Mäusen und Ratten nach oraler Gabe lagen gleich hoch oder höher als die der bish‐erigen Pharmaka. In vitro Rezeptor‐Bindungsstudien von ADD 17014 und möglichen Metaboliten zeigten keine signifikante In‐hibitionsaktivität außer für β‐amino Alkohol, der Glutamat zu fast 93% von den Glutamat‐Rezeptoren verdrängte—woraus ge‐schlossen wird: ADD 17014 könnte als Prodrug und als exitato‐rischer Aminosäurenantagonist wirken. Die Gesamtergebnisse zeigen, daß ADD 17014 relativ untoxisch ist und am ehesten Phenobarbital und Valproat ähnelt mit einem breiten, eigenen Spektrum von antikonvulsiven Eigenschaften.